Al Blizzcon 2010 si è parlato anche di rune; è stato confermato il random drop e che permetteranno di personalizzare le abilità.
Ve ne saranno di cinque tipi: Cremisi, Indaco, Ossidiana, Dorata e Alabastro. Per ogni tipo sono previsti sette livelli, che vanno da 'Pietra' a 'Oro' e che migliorano l'effetto ottenuto.
È stato calcolato che, con la quantità di rune presenti, le abilità a disposizione e le varianti, ogni personaggio disporrà di 96.886.969.344 possibili combinazioni di abilità, che si traducono in 484 miliardi di possibili personaggi tutti diversi.
Alcuni esempi di abilità modificate con le rune:
Dardo del Witch Doctor:
* Normale - Lancia un dardo
* Cremisi - Aggiunge danno da fuoco
* Dorata - Ruba mana
* Ossidiana - Rallenta il bersaglio
* Indaco - Aggiunge dardi multipli
* Alabastro - Lancia un serpente che stordisce l'avversario
Lancio dell'arma del Barbaro:
* Normale - Lancia un'arma
* Cremisi - Aggiunge più danno
* Ossidiana - Rende l'arma un martello stordente
* Indaco - Aggiunge rimbalzi
* Alabastro - Confonde il bersaglio
* Dorata - Lancia un cadavere anziché un'arma
Hydra del Wizard:
* Normale - Evoca un'Hydra di fuoco
* Cremisi - Cambia l'abilità in congelamento ravvicinato
* Indaco - Crea un'Hydra che lancia fulmini che vanno sempre a segno
* Alabastro - Cambia in tipo Arcano che fa danno ad area
* Ossidiana - Aggiunge l'elemento acido
* Dorata - Hydra gigante che crea muri di fuoco
Piaga di rospi del Witch Doctor:
* Normale - Evoca rospi avvelenati
* Cremisi - Li cambia in rospi di fuoco
* Dorata - Riduce il mana
* Alabastro - Acceca il bersaglio
* Indaco - Pioggia di rospi
* Ossidiana - Rospo gigante che divora i nemici
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